SR9011je REV-ERBα/βUtvrđeno je da agonisti, članovi porodice nuklearnih receptora, regulišu metabolizam bioloških tkiva.Huang Guodong je otkrio da SR9011 igra važnu ulogu u regulaciji ritma gena za autofagiju zebrice.
Proteini iz porodice SR9011 nemaju domen za vezivanje liganda na C-terminalu, ali mogu inhibirati ekspresiju Rev erb proteina regrutacijom inhibitora nuklearnog receptora i histon deacetilaze 3. Histon deacetilaza 3 je Rev erb agonist i hemijska sonda malih molekula.Fontaine et al.prvo, Chemicalbook je objavio da SR9011 ima korelaciju sa upalom.SR9011 može inhibirati ekspresiju Tr4, kontrolirajući tako upalni signal.Strani naučnici su otkrili da u ljudskim makrofagima povećanje ekspresije mRNA SR9011 farmakološkim metodama direktno dovodi do smanjenja ekspresije mRNA proinflamatornog faktora interleukina-6.
In vitro studija:
SR9011 ovisno o dozi povećava represorsku aktivnost zavisnu od REV-ERB procijenjenu u ćelijama HEK293 koje eksprimiraju himerni Gal4 DNK vezujući domen (DBD) – REV-ERB domen za vezivanje liganda (LBD)α or β i reporter luciferaze koji reaguje na Gal4 (REV-ERBα IC 50 =790 nM, REV-ERBβ IC 50 =560 nM).SR9011 snažno i efikasno potiskuje transkripciju u testu kotransfekcije koristeći REV-ERB pune dužineα zajedno sa reporterom luciferaze koji pokreće Bmal1 promotor (SR9011 IC 50 =620 nM).SR9011 potiskuje ekspresiju BMAL1 mRNA u HepG2 ćelijama u REV-ERBα/β -zavisan način SR9011 suzbija proliferaciju ćelijskih linija raka dojke bez obzira na njihov ER ili HER2 status.Čini se da SR9011 pauzira ćelijski ciklus ćelija raka dojke prije M faze.Ciklin A (CCNA2) je identificiran kao direktni ciljni gen REV-ERB što sugerira da supresija ekspresije ovog ciklina od strane SR9011 može posredovati u zaustavljanju ćelijskog ciklusa.Tretman sa SR9011 rezultira povećanjem broja ćelija u G 0 /G 1 fazi i smanjenjem ćelija u S i G 2 /M fazi što sugerira da aktivacija REV-ERB može rezultirati smanjenim prijelazom iz G 1 u S fazu i /ili od S do G 2 /M faze.
In vivo studija:
SR9011 pokazuje razumnu izloženost plazmi, tako da se ekspresija gena koji reaguju na REV-ERB ispituje u jetri miševa tretiranih različitim dozama SR9011 tokom 6 dana. Gen inhibitora aktivatora plazminogena tipa 1 ( Serpine1 ) je REV-ERB ciljni gen i pokazuje dozno zavisnu supresiju ekspresije kao odgovor na SR9011. Geni holesterola 7α-hidroksilaze (Cyp7a1) i sterolnog odgovornog proteina (Srepf1) takođe su pokazali da reaguju na REV-ERB i da su dozno-ovisno potisnuti sa povećanjem iznosi SR9011.Nakon 12 dana u D:D uslovima, miševima se ubrizgava jedna doza SR9011 ili vehikuluma na CT6 (vršna ekspresija Rev-erbα).Ubrizgavanje vozila ne uzrokuje poremećaj cirkadijalne lokomotorne aktivnosti.Međutim, primjena jedne doze SR9011 rezultira gubitkom lokomotorne aktivnosti tokom mračne faze subjekta.Normalna aktivnost vraća sljedeći cirkadijalni ciklus, u skladu sa klirensom lijekova za manje od 24 sata.Smanjenje SR9011 ovisno o kretanju kotača kod miševa u uvjetima konstantne tame ovisi o dozi i da je potencija (ED 50 =56 mg/kg) slična snazi SR9011 posredovane supresije gena koji reagira na REV-ERB , Srebf1 , in vivo (ED 50 =67mg/kg).
Vrijeme objave: Dec-06-2022