SR9011е REV-ERBα/βУстановено е, че агонисти, членове на семейството на ядрените рецептори, регулират метаболизма на биологичните тъкани.Huang Guodong установи, че SR9011 играе важна роля в регулирането на ритъма на гена за автофагия на зебрата.
Семейните протеини на SR9011 нямат лиганд-свързващ домен в С-терминала, но могат да инхибират експресията на Rev erb протеин чрез набиране на инхибитор на ядрен рецептор и хистон деацетилаза 3. Хистон деацетилаза 3 е Rev erb агонист и химическа проба с малка молекула.Fon taine и др.първо, Chemicalbook съобщава, че SR9011 има връзка с възпалението.SR9011 може да инхибира експресията на Tr4, като по този начин контролира възпалителния сигнал.Чуждестранни учени са открили, че в човешките макрофаги повишаването на експресията на mRNA на SR9011 чрез фармакологични методи директно води до намаляване на експресията на mRNA на провъзпалителния фактор интерлевкин-6.
Ин витро изследване:
SR9011 в зависимост от дозата увеличава REV-ERB-зависимата репресорна активност, оценена в HEK293 клетки, експресиращи химерен Gal4 ДНК свързващ домейн (DBD) – REV-ERB лиганд свързващ домен (LBD)α or β и Gal4-реагиращ луциферазен репортер (REV-ERBα IC50 =790 nM, REV-ERBβ ICso =560 nM).SR9011 мощно и ефикасно потиска транскрипцията в котрансфекционен анализ, използвайки REV-ERB в пълна дължинаα заедно с луциферазен репортер, управляван от Bmal1 промотора (SR9011 IC50 =620 nM).SR9011 потиска експресията на BMAL1 mRNA в HepG2 клетки в REV-ERBα/β -зависим начин SR9011 потиска пролиферацията на клетъчните линии на рак на гърдата, независимо от техния ER или HER2 статус.Изглежда, че SR9011 спира клетъчния цикъл на раковите клетки на гърдата преди М фазата.Циклин А (CCNA2) е идентифициран като директен целеви ген на REV-ERB, което предполага, че потискането на експресията на този циклин от SR9011 може да медиира спирането на клетъчния цикъл.Третирането със SR9011 води до увеличаване на клетките във фазата G 0 /G 1 и намаляване на клетките в S и G 2 /M фазата, което предполага, че активирането на REV-ERB може да доведе до намален преход от G 1 към S фаза и /или от S към G 2 /M фаза.
Проучване in vivo:
SR9011 показва разумна плазмена експозиция, като по този начин експресията на REV-ERB реагиращи гени се изследва в черния дроб на мишки, третирани с различни дози SR9011 в продължение на 6 дни. Генът инхибитор на плазминогенния активатор тип 1 (Serpine1) е REV-ERB целеви ген и показва зависимо от дозата потискане на експресията в отговор на SR9011. Гените на холестерол 7α-хидроксилазата ( Cyp7a1 ) и стерол отговор елемент свързващ протеин ( Srpf1 ) също са показали, че реагират на REV-ERB и са дозозависимо потиснати с нарастване количества от SR9011.След 12 дни в D:D условия мишките се инжектират с единична доза от SR9011 или носител при CT6 (пикова експресия на Rev-erbα).Инжектирането на носител не причинява смущения в циркадната локомоторна активност.Въпреки това, прилагането на единична доза от SR9011 води до загуба на локомоторна активност по време на тъмната фаза на обекта.Нормалната активност възвръща следващия циркаден цикъл, в съответствие с клирънса на лекарствата за по-малко от 24 часа.Зависимото от SR9011 намаляване на поведението при движение на колелото при мишки при условия на постоянна тъмнина зависи от дозата и че ефикасността (ED 50 =56 mg/kg) е подобна на ефикасността на SR9011-медиирано потискане на REV-ERB реагиращ ген , Srebf1, in vivo (ED50 =67 mg/kg).
Време на публикуване: 6 декември 2022 г