SR9011REV-ERB-dirα/βNüvə reseptorları ailəsinin üzvləri olan agonistlərin bioloji toxumaların metabolizmasını tənzimlədiyi aşkar edilmişdir.Huang Guodong aşkar etdi ki, SR9011 zebrafish autofagiya geninin ritmini tənzimləməkdə mühüm rol oynayır.
SR9011 ailə zülallarında C-terminalında liqand bağlayan domen yoxdur, lakin nüvə reseptor inhibitoru və histon deasetilaz 3-ü cəlb etməklə Rev erb zülalının ifadəsini maneə törədə bilər. Histon deasetilaz 3 Rev erb agonisti və kiçik molekullu kimyəvi zonddur.Fon taine və başqaları.birincisi, Chemicalbook SR9011-in iltihabla əlaqəsi olduğunu bildirdi.SR9011, Tr4 ifadəsini maneə törədə bilər, beləliklə, iltihab siqnalını idarə edir.Xarici alimlər müəyyən ediblər ki, insan makrofaqlarında SR9011-in mRNT ifadəsinin farmakoloji üsullarla artırılması bilavasitə proinflamatuar amil interleykin-6-nın mRNT ifadəsinin azalmasına gətirib çıxarır.
In vitro tədqiqat:
SR9011, kimerik Gal4 DNT Bağlama Sahəsini (DBD) - REV-ERB liqand bağlayan domenini (LBD) ifadə edən HEK293 hüceyrələrində qiymətləndirilən REV-ERB-dən asılı repressor fəaliyyətini dozadan asılı olaraq artırır.α or β və Gal4-ə cavab verən lusiferaza müxbiri (REV-ERBα IC 50 =790 nM, REV-ERBβ IC 50 =560 nM).SR9011 tam uzunluqlu REV-ERB istifadə edərək kotransfeksiya analizində transkripsiyanı güclü və effektiv şəkildə basdırır.α Bmal1 promotoru (SR9011 IC 50 =620 nM) tərəfindən idarə olunan lusiferaza müxbiri ilə birlikdə.SR9011 REV-ERB-də HepG2 hüceyrələrində BMAL1 mRNA ifadəsini boğur.α/β -asılı şəkildə SR9011 ER və ya HER2 statusundan asılı olmayaraq döş xərçəngi hüceyrə xətlərinin yayılmasını yatırır.SR9011, M fazasından əvvəl döş xərçəngi hüceyrələrinin hüceyrə dövrünü dayandırdığı görünür.Siklin A (CCNA2) REV-ERB-nin birbaşa hədəf geni kimi müəyyən edilir ki, bu siklin ifadəsinin SR9011 tərəfindən bastırılması hüceyrə dövrünün dayanmasına vasitəçilik edə bilər.SR9011 ilə müalicə G 0 /G 1 fazasında hüceyrələrin artmasına və S və G 2 / M fazasında hüceyrələrin azalmasına səbəb olur ki, bu da REV-ERB-nin aktivləşdirilməsinin G 1-dən S fazasına keçidin azalması ilə nəticələnə biləcəyini göstərir. /və ya S-dən G 2 /M fazasına qədər.
In vivo tədqiqat:
SR9011 ağlabatan plazma ekspozisiyasını göstərir, beləliklə, REV-ERB cavab verən genlərin ifadəsi 6 gün ərzində müxtəlif dozalarda SR9011 ilə müalicə olunan siçanların qaraciyərində araşdırılır. Plazminogen aktivator inhibitoru tip 1 geni ( Serpine1 ) REV-ERB hədəf genidir. və SR9011-ə cavab olaraq dozadan asılı ifadənin yatırılmasını göstərir. Xolesterol 7α-hidroksilaza (Cyp7a1) və sterol cavab elementini bağlayan zülal (Srepf1) genlərinin də REV-ERB-yə cavab verdiyi və dozadan asılı olaraq artan təzyiqlə bastırıldığı göstərilmişdir. SR9011 məbləğində.D:D şəraitində 12 gündən sonra siçanlara CT6-da birdəfəlik SR9011 dozası və ya vasitə yeridilir (Rev-erbanın pik ifadəsi).Avtomobilin enjeksiyonu sirkadiyalı lokomotor fəaliyyətində heç bir pozğunluğa səbəb olmur.Bununla belə, SR9011-in birdəfəlik dozasının tətbiqi mövzunun qaranlıq mərhələsində lokomotor aktivliyin itirilməsi ilə nəticələnir.Normal fəaliyyət 24 saatdan az müddətdə dərmanların təmizlənməsinə uyğun olaraq növbəti sirkadiyalı dövrü qaytarır.Daimi qaranlıq şəraitdə siçanlarda təkərli qaçış davranışında SR9011-dən asılı azalma dozadan asılıdır və potensialın (ED 50 =56 mq/kq) REV-ERB cavab verən genin SR9011 vasitəçiliyi ilə bastırılmasının potensialına bənzəyir. , Srebf1, in vivo (ED 50 =67mq/kq).
Göndərmə vaxtı: 06 dekabr 2022-ci il