SR9011is 'n REV-ERBα/βDaar is gevind dat agoniste, lede van die kernreseptorfamilie, die metabolisme van biologiese weefsels reguleer.Huang Guodong het bevind dat SR9011 'n belangrike rol speel in die regulering van die ritme van sebravis-outofagie-geen.
SR9011 familie proteïene het nie 'n ligand bindende domein by die C-terminaal nie, maar kan die uitdrukking van Rev erb proteïen inhibeer deur kernreseptor inhibeerder en histoon deacetilase 3 te werf. Histoon deacetilase 3 is 'n Rev erb agonis en 'n klein molekule chemiese sonde.Fon taine et al.eerstens het Chemicalbook berig dat SR9011 'n korrelasie met inflammasie het.SR9011 kan die uitdrukking van Tr4 inhibeer en sodoende die inflammatoriese sein beheer.Buitelandse geleerdes het gevind dat in menslike makrofage, die verhoging van die mRNA-uitdrukking van SR9011 deur farmakologiese metodes direk lei tot die afname in die mRNA-uitdrukking van pro-inflammatoriese faktor interleukien-6.
In vitro studie:
SR9011 verhoog dosisafhanklik die REV-ERB-afhanklike onderdrukkeraktiwiteit wat in HEK293-selle geassesseer word wat 'n chimeriese Gal4 DNA-bindingsdomein (DBD) - REV-ERB-ligandbindingsdomein (LBD) uitdruk.α or β en 'n Gal4-responsiewe luciferase-verslaggewer (REV-ERBα IC 50 =790 nM, REV-ERBβ IC50 = 560 nM).SR9011 onderdruk transkripsie kragtig en doeltreffend in 'n kotransfeksie-toets met behulp van vollengte REV-ERBα saam met 'n lusiferase-verslaggewer aangedryf deur die Bmal1-promotor (SR9011 IC 50 =620 nM).SR9011 onderdruk die uitdrukking van BMAL1 mRNA in HepG2 selle in 'n REV-ERBα/β -afhanklike wyse SR9011 onderdruk proliferasie van die borskankersellyne ongeag hul ER- of HER2-status.SR9011 blyk die selsiklus van die borskankerselle te onderbreek voor die M-fase.Siklien A (CCNA2) word geïdentifiseer as 'n direkte teikengeen van REV-ERB wat daarop dui dat onderdrukking van uitdrukking van hierdie siklien deur SR9011 die selsiklus-stilstand kan bemiddel.Behandeling met SR9011 lei tot 'n toename in selle in die G 0 /G 1-fase en 'n afname van selle in S- en G 2 /M-fase, wat daarop dui dat aktivering van REV-ERB kan lei tot verminderde oorgang van G 1- na S-fase en /of van S na G 2 /M fase.
In vivo studie:
SR9011 toon redelike plasmablootstelling, dus word die uitdrukking van REV-ERB-responsiewe gene ondersoek in die lewer van muise wat vir 6-dae met verskillende dosisse SR9011 behandel is. Die plasminogeenaktiveerder-inhibeerder tipe 1-geen (Serpine1) is 'n REV-ERB-teikengeen en vertoon dosis-afhanklike onderdrukking van uitdrukking in reaksie op SR9011. Die cholesterol 7α-hidroksilase (Cyp7a1) en sterol respons element bindende proteïen (Srepf1) gene het ook getoon dat dit reageer op REV-ERB en word dosisafhanklik onderdruk met toenemende bedrae van SR9011.Na 12 dae in D:D toestande word muise ingespuit met 'n enkel dosis SR9011 of voertuig by CT6 (piek uitdrukking van Rev-erbα).Voertuiginspuiting veroorsaak geen ontwrigting in sirkadiese lokomotoriese aktiwiteit nie.Toediening van 'n enkele dosis SR9011 lei egter tot verlies van bewegingsaktiwiteit tydens die subjek donker fase.Normale aktiwiteit gee die volgende sirkadiese siklus terug, in ooreenstemming met die opruiming van die middels in minder as 24 uur.Die SR9011-afhanklike afname in wielloopgedrag in die muise onder konstante duisternistoestande is dosisafhanklik en dat die sterkte (ED50 =56 mg/kg) soortgelyk is aan die sterkte van SR9011-gemedieerde onderdrukking van 'n REV-ERB-responsiewe geen , Srebfl, in vivo (ED50 =67mg/kg).
Postyd: Des-06-2022